Intravenous lipid emulsion therapy does not improve hypotension compared to sodium bicarbonate for tricyclic antidepressant toxicity: A randomized, controlled pilot study in a swine model

Shawn M. Varney, Vikhyat S. Bebarta, Toni E. Vargas, Susan Boudreau, Maria Castaneda

Research output: Contribution to journalArticlepeer-review

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Abstract

Objectives Tricyclic antidepressants (TCAs) are highly lipophilic medications used to treat posttraumatic stress disorder and chronic pain. Intravenous lipid emulsion (ILE) is a recent antidote for lipophilic drug overdose with unclear effectiveness. ILE has been studied in TCA overdose in small animals, and cases are reported in humans, but controlled studies in a larger animal model are lacking. Given the high lipophilicity of amitriptyline, a TCA, the hypothesis was that ILE would be more effective than the standard antidote sodium bicarbonate in improving amitriptyline-induced hypotension. The objective was to determine if ILE improved hypotension (defined by a mean arterial pressure [MAP] < 60% baseline) compared to sodium bicarbonate for amitriptyline overdose in a critically ill porcine model.

Methods In this prospective, randomized, controlled trial, 24 female Sus scrofa swine weighing 45 to 55 kg were infused with amitriptyline at 0.5 mg/kg/min until the MAP reached 60% of baseline values. Animals were randomized to the experimental treatment group (ILE 7 mL/kg bolus, then 0.25 mL/kg/min) or the standard treatment group (sodium bicarbonate 2 mEq/kg plus an equal volume of saline). The primary outcome was a 50% improvement in MAP after ILE administration. We continuously monitored heart rate (HR), systolic blood pressure (sBP), MAP, and cardiac output. Electrocardiograms were recorded every 15 minutes. Serum pH, pCO2, bicarbonate, lactate, and electrolytes were measured. Amitriptyline levels were measured by liquid chromatography/tandem mass spectrometry. Statistical methods used to detect a difference in MAP between the two treatment groups included repeated-measures analysis of variance, adjusted for treatment, time, and the interaction of treatment by time. A sample size of 12 animals per group provided a power of 0.8 and an alpha of 0.05 to detect a 50% difference in MAP.

Results There was no difference at baseline between ILE and sodium bicarbonate groups in mean HR, sBP, MAP, or cardiac output. Mean amounts of amitriptyline to reach hypotension and time to hypotension were similar between groups. After hypotension there was no difference between groups for mean HR, sBP, MAP, or cardiac output. The median time from hypotension to death was greater for the sodium bicarbonate group (10 minutes [IQR = 6 to 61 minutes] vs. 5 minutes [IQR = 4.5 to 6 minutes] for the ILE group; p = 0.003), but overall survival was not different. One ILE and four sodium bicarbonate pigs survived. Additionally, no difference was detected in QRS intervals between the two groups. The mean (±SD) amitriptyline level in the lipid layer was 3.34 (±2.12) μg/mL, and in the aqueous layer, 4.69 (±2.44) μg/mL. The ILE fatty layer contained 38.2% of total measurable amitriptyline, while the aqueous layer contained 53.6%.

Conclusions Intravenous lipid emulsion treatment failed to improve amitriptyline-induced hypotension when compared to the standard treatment of sodium bicarbonate in a large animal model of severe TCA overdose. Larger groups with better survival may yield different results from the high mortality observed in this pilot study. Similar amounts of amitriptyline were found in the aqueous and lipid layers. These conclusions are limited to a single ILE regimen. Resumen Objetivos Los antidepresivos tricíclicos (ATC) son medicaciones altamente lipofílicas utilizadas para tratar el trastorno de estrés postraumático y el dolor crõnico. La emulsiõn lipídica intravenosa (ELI) es un antídoto reciente para la sobredosis de drogas lipofílicas con un efectividad no evidente. La ELI se ha estudiado en sobredosis por ATC en pequeños animales, y se han documentado casos en humanos, pero no existen estudios controlados en un modelo animal mayor. Dada la alta lipofilia de la amitriptilina (AMT), un ATC, la hipõtesis fue que la ELI sería más efectiva que el antídoto estándar con bicarbonato sõdico (BS) en mejorar la hipotensiõn inducida por la AMT. El objetivo fue determinar si la ELI mejoraba la hipotensiõn (definida por una presiõn arterial media [MAP] < 60% de la basal) en comparaciõn con el BS para la sobredosis de AMT en un modelo porcino críticamente enfermo. Metodología En este ensayo clínico prospectivo, aleatorizado y controlado, se perfundiõ AMT a 0,5 mg/kg/minuto a 24 hembras de cerdos Scrofa Sus de 45 a 55 kg de peso hasta que la PAM alcanzõ un 60% de los valores basales. Los animales se aleatorizaron al grupo de tratamiento experimental (ELI 7 mL/kg bolo, y después 0,25 mL/kg/minuto), o el grupo de tratamiento estándar (BS 2 mEq/kg más un volumen similar de salino). [NOTE TO DAVID. Check this sentence, taking into account the design of the study, it should be written "animals", NOT "subjects"]. El resultado principal fue una mejoría de un 50% en la PAM tras la administraciõn de la ELI. Se monitorizõ de forma continuada la frecuencia cardiaca (FC), la presiõn arterial sistõlica (PAS), la PAM, y el gasto cardiaco. Se grabaron electrocardiogramas cada 15 minutos. Se midiõ el pH, la pCO2, el bicarbonato, el lactato y los electrolitos. Las concentraciones de AMT se midieron por cromatografía líquida/ espectrometría de masas. Los análisis estadísticos utilizados para detectar una diferencia en la PAM entre los dos grupos de tratamiento incluyeron un análisis de la varianza de medidas repetidas (ajustado por el tratamiento, el tiempo y la interacciõn del tratamiento por tiempo). Un tamaño muestral de 12 animales por grupo proporcionõ un poder de 0,8 y un error alfa de 0,05 para detectar una diferencia de un 50% en la PAM. Resultados No hubo diferencia basal entre los grupos ELI y BS en la media de FC, PAS, PAM o gasto cardiaco. Las cantidades medias de AMT para alcanzar la hipotensiõn y el tiempo para la hipotensiõn fueron similares entre los grupos. Tras la hipotensinico de ELI. oones se limitan a un rtraron en la fase acuosa y lip este estudio piloto.n 53,6%. uyeron un an craen estudios contõn no hubo diferencia entre los grupos para la media de FC, PAS, PAM o gasto cardiaco. La mediana de tiempo desde la hipotensiõn hasta la muerte fue mayor para el grupo BS (10 minutos vs. 5 minutos) (p = 0,003), pero la supervivencia global no fue distinta. Un cerdo con ELI y cuatro con BS sobrevivieron. Además, no se detectõ diferencia en la amplitud de la onda QRS entre los dos grupos. La concentraciõn media de AMT en el la fase lipídica fue 3,34 μg/mL (DE ±2,12 μg/mL), y en la fase acuosa 4,69 μg/mL (DE ±2,44 μg/mL). La fase lipídica de la ELI contuvo un 38,2% de la AMT cuantificable total, mientras que la fase acuosa contuvo un 53,6%. Conclusiones El tratamiento con ELI no mejorõ la hipotensiõn inducida por AMT cuando se comparõ con el tratamiento estándar con BS en un modelo de animal grande de sobredosis grave por ATC. Grupos mayores con mayor supervivencia pueden producir diferentes resultados dada la alta mortalidad observada en este estudio piloto. Se encontraron cantidades similares de AMT en las fases acuosa y lipídica. Estas conclusiones se limitan a un régimen único de ELI.

Original languageEnglish (US)
Pages (from-to)1212-1219
Number of pages8
JournalAcademic Emergency Medicine
Volume21
Issue number11
DOIs
StatePublished - Nov 1 2014
Externally publishedYes

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  • Emergency Medicine

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